干燥综合症

流行病学：本病90%为女性，发病年龄在30～40岁。国外材料在老年人群中干燥综合征患病率为3%～4%，美国血库血抗SSB抗体阳性占1/1000，而被认为是仅次于类风湿关节炎的常见风湿病。国内1993年流行病学调查干燥综合征患病率为0.33%～0.77%，抗SSA、抗SSB抗体的阳性率为0.3%。说明我国本病的患病率不低于类风湿关节炎0.3%～0.4%的患病率。

病因：

    1.遗传因素

    (1)组织相容性抗原：近年来通过免疫遗传研究测定，某些主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)基因的频率在干燥综合征患者中增高。人的MHC也称人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)，与干燥综合征相关的为HLA-DR₃、HLA-B₈。这种相关性可因种族的不同而不同。据报道在西欧白人干燥综合征中与HLA-B₈、DR₃、DRW₅₂相关，在希腊则与HLA-DR₅相关，在日本则与HLA-DR₅₃相关，我国干燥综合征与HLA-DR₈相关。男性患者则与DRW₅₂相关。研究发现HLA基因与干燥综合征自身抗体的产生和临床表现也有相关性，如具有HLA-DR₃、DQ1/DQ2的干燥综合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗体，临床症状较重，且都有血管炎的表现。这些均说明某些Ⅱ类HLA基因可能为干燥综合征易感性遗传标记，它们在干燥综合征的发病、临床表现与疾病持续中都起了重要作用。然而在非干燥综合征的健康人群中有相当一部分人也具有HLA-DR₃或DR₈。因此，遗传的基础仅是干燥综合征病因之一，尚需同时有其他因素参与方能造成干燥综合征的发病。

    (2)家族史：干燥综合征患者中有姐妹、母女同时患病者，这也提示了本病的病因中有遗传因素。

    2.病毒  认为有多种病毒与干燥综合征发病及病情持续可能有关。如EB病毒、疱疹病毒6型、巨细胞病毒、逆转录病毒等。

    (1)Epstein-Barr(EB)病毒：它是一种常见的感染人的疱疹病毒。有激活B细胞高度增殖的性能，表现为高球蛋白血症，可转变成B淋巴细胞肿瘤。在干燥综合征的患者的泪腺、唾液腺、肾小管上皮细胞内有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA，说明在干燥综合征患者体内EB病毒处于活跃复制状态，它不断激活B细胞增殖、分化，使疾病缠绵延续；另有一些学者从正常人的唾液腺活检标本中也测到EB病毒的DNA，因此认为以EB病毒作为本病病因是值得怀疑的。

    (2)逆转录病毒：属于逆转录病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者可出现口干、腮腺肿大等干燥综合征样症状，且30%的干燥综合征患者血清中测到了对HIV成分P24gag蛋白的抗体；在HTLV-1(人T淋巴细胞白血病病毒，为另一种逆转录病毒)感染者亦出现干燥综合征样症状，因此有人认为HIV感染可能是干燥综合征的病因。然而HIV患者虽有口、眼干燥，但血清中不具有抗SSA、SSB抗体，它们与HLA-DR₃无关。另外，部分SLE患者血清中也出现抗P24抗体，故不能说明HIV或HTLV-1是干燥综合征的直接病因。

    (3)丙型肝炎病毒：美国文献报道丙型肝炎病毒在干燥综合征中没有意义，除非伴随有混合性冷球蛋白血症或其他疾病，如膜增殖性肾炎。法国一份报道发现在原发性干燥综合征中，丙型肝炎病毒感染在10%左右，这些病毒可出现在唇唾液腺，从而认为丙型肝炎病毒感染是干燥综合征的病因之一。意大利学者认为丙型肝炎病毒在干燥综合征自身器官损伤方面没有作用，慢性丙性肝炎其淋巴细胞灶损伤形态与原发性干燥综合征不同。

    3.性激素  干燥综合征患者体内雌激素水平升高，且干燥综合征患者大多数为女性，推测与雌激素升高相关。

发病机制：

    1.细胞免疫

    (1)淋巴细胞：

    ①外周血：淋巴细胞总数及T淋巴细胞CD₄ 和CD₈ 亚群的数目、比值在70%～80%的干燥综合征患者是正常，但它们的功能可能存在着异常。也有人报道显示CD₈ 是减低的。CD₈ 中有抑制功能的T细胞数目减少，造成B细胞大量增殖。CD₅ B标记的淋巴细胞在于燥综合征中增高达30%～40%(正常人仅为15%～25%)，这种细胞属分化不良或不完全成熟的细胞，它们自发分泌IgM-RF和抗单链DNA抗体(抗SS-DNA抗体)。因此干燥综合征周围血中的T、B淋巴细胞存在着明显的分化、成熟及功能异常。

    ②唇腺中：在唇小涎腺组织间质内可以见到大量淋巴细胞聚集成灶，其中以T细胞为主，T细胞中又以具有活化标记的4B4 /CD45RO 的T辅助细胞占优势。4B4 细胞是一种被活化后有辅助记忆功能的T细胞。唇腺中大部分的细胞和导管上皮细胞都表达了HLA-DR分子，进一步说明在干燥综合征唇腺组织内T、B细胞和导管上皮细胞均被活化。在干燥综合征的眼结膜的小泪腺组织中看到了完全相同的变化。

    (2)自然杀伤细胞：自然杀伤细胞是一组体积极大的淋巴细胞。在干燥综合征外周血中自然杀伤细胞数目正常，但功能下降，在其外分泌腺体(唇腺)的单核细胞浸润病灶中缺乏这类细胞。

    2.体液免疫  干燥综合征患者突出表现是高球蛋白血症和多种自身抗体，反映了其B淋巴细胞功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能的低下。

    (1)高球蛋白血症(hyperglobulinemia)：95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高，大部分呈多克隆状。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高，其中以IgG增高最多见，IgM或IgA也不少见。也可呈单克隆性增高。少数患者尿中可以出现κ或λ链片段。干燥综合征的高球蛋白血症较其他结缔组织病如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎更为突出。同时在唇腺的局部组织中B淋巴细胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。

    (2)自身抗体：由于B淋巴细胞多克隆的增殖，因此本病可产生多种自身抗体。

    ①抗SSA(Ro)抗体和抗SSB(La)抗体：它们与干燥综合征密切相关，也可出现在部分系统性红斑狼疮的患者，均属IgG型。抗SSA抗体识别的抗原为细胞浆内的小RNA(hy5RNA)相连的60kD和52kD的蛋白质成分。这两种蛋白都属于核糖核蛋白复合物。对52kD起作用的抗体80%来自干燥综合征血清，对60kD起作用的抗体往往来自SLE。约85%干燥综合征同时具有对52kD和60kD起反应的抗体。抗SSB抗体识别的为47kD蛋白，它和60kD、52kD蛋白是不同的细胞内成分。凡有抗SSB抗体者都同时有抗SSA抗体。这是因为SSB分子和SSA连接在一起。SSB的RNA可能和多种蛋白相连，包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白。抗SSA、SSB抗体对干燥综合征的诊断起了极大的作用。

    ②类风湿因子(rheumatoid factor，RF)：RF是具有和IgG-FC段相结合性能的自身抗体，它出现在干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫病。在干燥综合征中IgM-RF阳性率约占50%，低于RA(70%)，高于SLE(30%)。在我们的干燥综合征病例中RF阳性率占90%以上。IgM-RF也可出现于一些肿瘤、感染等非风湿病。在此它只代表了人体免疫失调，而无特异性。

    ③其他：抗心磷脂抗体(ACA)(25%)，抗线粒体抗体(20%)，低滴度的抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)(10%)，抗RNP抗体等。

    ④抗器官抗体：干燥综合征患者还可出现抗腮腺导管抗体、抗甲状腺抗体、抗胃体细胞抗体等。

    (3)免疫复合物：大约80%的干燥综合征有循环免疫复合物，它们是有大量自身抗体和抗原结合形成并因网状内皮系统清除功能障碍所致。血清冷球蛋白出现，往往代表着有腺体外的损害。

    (4)细胞因子：干燥综合征周围血淋巴细胞分泌的细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清内各个细胞因子水平均无明显异常。另有学者报道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮细胞及单个核细胞内有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表达。提示细胞因子参与了干燥综合征局部、唇腺炎的发病过程。

    (5)免疫功能异常，周围血中的T、B淋巴细胞存在着明显的分化、成熟、功能的异常。干燥综合征的动物模型有胸腺的过早衰退，抑制性T淋巴细胞功能下降，而B淋巴细胞功能亢进出现多种自身抗体，产生免疫损害。人的干燥综合征可能有类似发病机制。

    3.病理  本病的唾液腺、泪腺以及体内任何器官都可以受累。有两种主要病理改变。

    (1)外分泌腺炎：在柱状上皮细胞组成的外分泌腺体间有大量淋巴细胞包括浆细胞及单核细胞的浸润，这种聚集的淋巴细胞浸润性病变是本病的特征性病理改变。它出现在唾液腺(包括唇、腭部的小涎腺)、泪腺(包括眼结膜的小泪腺)、肾间质、肺间质、消化道黏膜、肝汇管区、胆小管及淋巴结，最终导致局部导管和腺体的上皮细胞增生，继之退化、萎缩、破坏，以纤维组织代之，丧失其应有的功能。有人把唾液腺、泪腺以外组织中出现大量的淋巴细胞浸润称之为假性淋巴瘤(图1，2)。

    (2)血管炎：由冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫复合物沉积所致。是本病并发肾小球肾炎、周围和中枢神经系统病变、皮疹、雷诺现象的病理基础。

临床表现：主要临床症状是眼部干燥、灼热感、异物感不适，尤其在风吹、阅读或强光照射下上述症状加重，在光线柔和、稍事休息后症状减轻。早期，因泪液分泌功能部分下降，部分病人因眼部干燥、异物感的刺激而致流泪和泪液分泌较多；后期泪液分泌功能严重下降，病人眼部干燥，异物感明显。眼部检查早期显示角、结膜干燥，角膜前泪液膜的黏液带聚集，泪膜断裂快。角膜上皮水肿变扁平，发生退变，角膜上皮碎片部分脱落引起线状角膜炎。角膜上皮有黏液丝或上皮条，荧光素检查示角膜上皮弥漫性点状缺损，孟加拉玫瑰红染色(rose Bengal staining)示结膜和角膜均有染色区(染色区代表上皮细胞失去活性)。泪膜破裂时间(break up time， BUT)短于10s；Schirmer试验低于5min或10min。后期角、结膜严重干燥，睑球粘连，角膜新生血管形成，患眼完全缺乏泪液分泌，视力严重受损。

    大约半数患者泪腺和涎腺肿大，泪腺发炎而受到破坏，由外界或精神因素刺激反射性泪液分泌减少，有“哭而无泪”之称。副泪腺因炎性浸润而分泌功能丧失。无泪液润滑结膜和角膜、结膜干燥，表现为眼睑轻度红肿，结膜充血水肿，角膜上皮脱落，有黏液卷曲丝或上皮带，角膜可发生溃疡。

    干燥综合征同时可影响身体其他部位的结缔组织。因此，患者可同时存在口干、干燥性鼻炎、咽炎、吞咽困难、尿道干燥、风湿性关节炎、血管炎、硬皮病和肾小球肾炎等表现，包括Raynand现象，原发性胆囊硬化，弥漫性间质性肺疾病，间质性肾炎，萎缩性胃炎，周围性神经病变和炎性血管性疾病。此外，有些干燥综合征患者可发展为B细胞淋巴瘤。

    口腔、鼻腔、胃、阴道黏膜和支气管上皮显现光滑，苍白萎缩；因分泌降低，引起干燥性鼻炎、咽炎、声音嘶哑、吞咽困难和干燥性阴道炎。患者也可能出现无痛性关节肿、多关节炎、慢性肌炎、龋齿、脱发和肝脾大。

    本病也可能引起周围神经病变，特别易损害感觉神经，如脑神经受累，导致三叉神经痛、损害味觉、嗅觉丧失、瞳孔不等大。三叉神经病变将加重干燥性结角膜炎，引起严重的角膜病变。

    该病分为2个基本类型：

    1.泪腺和涎腺慢性炎症  其分泌减少伴全身性结缔组织病，常为类风湿性关节炎，这种病变可在眼部病变5～10年后出现。

    2.眼、口腔干燥综合征  泪腺病变伴早期或后期发生的自身免疫性疾病。患者可出现Raynaud现象、血管炎、紫癜、淋巴非典型性增生、高丙种球蛋白血症、红斑性狼疮、硬皮病、皮肤炎、桥本甲状腺炎、肾小球性肾炎、Coombs阳性溶血性贫血，全身多器官抗体增多等。

鉴别诊断：要注意与引起腮腺肿胀的疾病鉴别。

    1.系统性红斑狼疮  虽然该病与SS的共同之处是两者均为自身免疫性风湿病，抗核抗体、抗RNP抗体、抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性，但通过检查抗dsDNA抗体、抗Sm抗体及临床表现不难鉴别。应注意60%的病人两病重叠。

    2.类风湿关节炎  两病的共同特点是均可出现类风湿因子阳性，类风湿关节炎的关节病变是一种侵蚀性关节炎，与SS鉴别较易，但应注意有60%～70%类风湿关节炎病人与SS重叠。

    3.肾小管酸中毒  对于不明原因的肾小管酸中毒，应高度警惕SS继发的可能。

    4.流行性腮腺炎  多见于儿童，呈流行性，与感染源接触经2～3周潜伏期才发病，病情不反复。症状在1周左右减轻，有时也可伴有关节炎，关节炎也可在数周内减轻。

    5.化脓性腮腺炎  多见于成人及糖尿病患者，在机体抵抗力下降时发病，大部分为一侧性，有发热、白细胞增加及局部明显的炎症表现。

    6.腮腺恶性肿瘤  单侧性缓慢增大，如侵犯面神经，可引起面神经麻痹。

    7.慢性肉芽肿  由结核、结节病、霉菌引起的腮腺慢性肉芽肿，鉴别较困难，有时需依靠病原学及病理检查加以鉴别。

治疗：目前主要是对症治疗，常用人工泪液类滴眼剂进行泪液替代，如甲基纤维素滴眼液，右旋糖酐70/羟丙甲纤维素（泪然），玻璃酸钠（爱丽）等。小牛血清提取物(素高捷疗)、唯地息、维生素A棕榈酸酯/聚羧乙烯(诺沛)等凝胶也有补充治疗作用。自家血清和维生素A等也有所帮助。载用亲水性接触镜可减少泪液蒸发，保存已减少的现存泪液。应用泪小点塞或作烧灼使泪小点封闭可减少泪液流失。此外，颌下腺导管移植术也有一定疗效。若在病变早期，泪腺腺泡未完全破坏时可全身使用皮质类固醇及环孢素等治疗。

预后：本病预后相对较好，虽有多系统损害，但经恰当治疗多可以缓解。

预防：目前病因尚不完全清楚，但与EB病毒感染有关，与遗传因素有关。积极防治EB病毒感染应对预防本症发生有积极意义。